Makrolida

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Makrolida adalah kelompok produk alami yang sebagian besar dengan cincin lakton makrosiklik besar yang dapat melekat pada satu atau lebih gula deoksi, biasanya kladinosa dan desosamin. Cincin lakton biasanya beranggota 14, 15, atau 16. Makrolida termasuk dalam kelas produk alami poliketida. Beberapa makrolida memiliki aktivitas antibiotik atau antijamur dan digunakan sebagai medikasi. Rapamisin juga merupakan makrolida dan pada awalnya dikembangkan sebagai antijamur, namun sekarang digunakan sebagai obat imunosupresif dan sedang diselidiki sebagai potensi terapi perpanjangan hidup.[1]

Struktur eritromisin, cincin makrolidanya adalah lakton (ester siklik) di kiri atas.
Struktur klaritromisin
Struktur roksitromisin

Makrolida bersifat bakteriostatik karena menekan atau menghambat pertumbuhan bakteri daripada membunuh bakteri sepenuhnya.

Definisi[sunting | sunting sumber]

Secara umum, semua lakton makrosiklik yang memiliki cincin beranggota lebih dari 8 merupakan kandidat untuk kelas ini. Siklus makro mungkin mengandung nitrogen amina, nitrogen amida (tetapi harus dibedakan dari siklopeptida), cincin oksazol, atau cincin tiazol. Cincin benzena tidak termasuk, untuk membedakannya dari tanin. Juga laktam bukan lakton (seperti pada keluarga ansamisin) tidak termasuk. Termasuk tidak hanya siklus makro beranggota 12-16 tetapi juga cincin yang lebih besar seperti pada takrolimus.[2]

Sejarah[sunting | sunting sumber]

Makrolida pertama yang ditemukan adalah eritromisin, yang pertama kali digunakan pada tahun 1952. Eritromisin banyak digunakan sebagai pengganti penisilin dalam kasus di mana pasien alergi terhadap penisilin atau memiliki penyakit yang resisten terhadap penisilin. Makrolida kemudian dikembangkan, termasuk azitromisin dan klaritromisin, berasal dari eritromisin yang dimodifikasi secara kimia; senyawa ini dirancang agar lebih mudah diserap dan memiliki lebih sedikit efek samping (eritromisin menyebabkan efek samping gastrointestinal pada sebagian besar pengguna).[3]

Kegunaan[sunting | sunting sumber]

Makrolida antibiotik digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram-positif (misalnya Streptococcus pneumoniae) dan bakteri gram-negatif terbatas (misalnya Bordetella pertussis dan Haemophilus influenzae), dan beberapa infeksi saluran pernapasan dan jaringan lunak.[4] Spektrum antimikroba makrolida sedikit lebih luas dibandingkan penisilin, dan oleh karena itu makrolida adalah pengganti yang umum untuk pasien dengan alergi penisilin. Bakteri Streptococcus beta-hemolitik, Pneumococcus, Staphylococcus, dan Enterococcus biasanya rentan terhadap makrolida. Tidak seperti penisilin, makrolida telah terbukti efektif melawan bakteri Legionella pneumophila, Mycoplasma, Mycobacterium, beberapa Rickettsia, dan Chlamydia.

Makrolida tidak boleh digunakan pada herbivora nonruminansia seperti kuda dan kelinci. Mereka dengan cepat menghasilkan reaksi yang menyebabkan gangguan pencernaan yang fatal.[5] Makrolida dapat digunakan pada kuda yang berumur kurang dari satu tahun, tetapi harus diperhatikan agar kuda lain (seperti kuda betina) tidak bersentuhan dengan pengobatan makrolida.

Makrolida dapat diberikan dengan berbagai cara termasuk tablet, kapsul, suspensi, suntikan, dan topikal.[6]

Mekanisme Kerja[sunting | sunting sumber]

Antibakteri[sunting | sunting sumber]

Makrolida adalah penghambat sintesis protein. Mekanisme kerja makrolida adalah menghambat biosintesis protein bakteri, dan mereka diperkirakan melakukan hal ini dengan mencegah peptidiltransferase menambahkan peptida yang sedang tumbuh yang melekat pada tRNA ke asam amino berikutnya[7] (mirip dengan kloramfenikol[8]) serta menghambat translasi ribosom bakteri.[7] Mekanisme potensial lainnya adalah disosiasi prematur peptidil-tRNA dari ribosom.[9]

Antibiotik makrolida berikatan secara reversibel ke situs P pada subunit 50S ribosom bakteri. Tindakan ini dianggap bakteriostatik. Makrolida secara aktif terkonsentrasi di dalam leukosit, dan dengan demikian diangkut ke tempat infeksi.[10]

Imunomodulasi[sunting | sunting sumber]

Panbronkiolitis difus[sunting | sunting sumber]

Antibiotik makrolida eritromisin, klaritromisin, dan roksitromisin telah terbukti menjadi pengobatan jangka panjang yang efektif untuk panbronkiolitis difus (DPB),[11][12] penyakit paru-paru idiopatik yang lazim di Asia. Keberhasilan makrolida di DPB berasal dari pengendalian gejala melalui imunomodulasi (menyesuaikan respons imun),[12] dengan manfaat tambahan berupa kebutuhan dosis rendah.[11]

Dengan terapi makrolida pada DPB, pengurangan besar peradangan dan kerusakan bronkiolus dicapai melalui penekanan tidak hanya proliferasi granulosit neutrofil tetapi juga aktivitas limfosit dan sekresi obstruktif di saluran napas.[11] Namun, efek antimikroba dan antibiotik makrolida diyakini tidak berperan dalam efek menguntungkannya terhadap pengobatan DPB.[13] Hal ini terbukti, karena dosis pengobatan terlalu rendah untuk melawan infeksi, dan pada kasus DPB dengan munculnya bakteri Pseudomonas aeruginosa yang resisten terhadap makrolida, terapi makrolida masih memberikan hasil antiinflamasi yang substansial.[11]

Contoh[sunting | sunting sumber]

Makrolida antibiotik[sunting | sunting sumber]

Yang disetujui oleh FDA:

Azitromisin kapsul

Tidak disetujui di AS oleh FDA namun disetujui di negara lain oleh otoritas nasional masing-masing:

  • Karbomisin A
  • Josamisin
  • Kitasamisin
  • Midekamisin/midekamisin asetat
  • Oleandomisin
  • Spiramisin – disetujui di Uni Eropa dan beberapa negara
  • Troleandomisin – digunakan di Italia dan Turki
  • Tilosin – digunakan pada hewan
  • Roksitromisin

Tidak disetujui sebagai obat untuk penggunaan medis:

Ketolida[sunting | sunting sumber]

Ketolida adalah kelas antibiotik yang secara struktural terkait dengan makrolida. Mereka digunakan untuk mengobati infeksi saluran pernapasan yang disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap makrolida. Ketolida sangat efektif karena memiliki dua tempat pengikatan ribosom. Ketolida meliputi:

  • Telitromisin – ketolida pertama dan satu-satunya yang disetujui[16]
  • Setromisin
  • Solitromisin

Fluoroketolida[sunting | sunting sumber]

Fluoroketolida adalah kelas antibiotik yang secara struktural terkait dengan ketolida. Fluoroketolida memiliki tiga situs interaksi ribosom. Fluoroketolida meliputi:

  • Solitromisin – fluoroketolida pertama dan satu-satunya sampai saat ini (belum disetujui)

Makrolida non-antibiotik[sunting | sunting sumber]

Obat takrolimus, pimekrolimus, dan sirolimus, yang digunakan sebagai obat imunosupresif atau imunomodulator, juga merupakan makrolida. Mereka memiliki aktivitas yang mirip dengan siklosporin.

Obat antijamur[sunting | sunting sumber]

Antimikotik poliena seperti amfoterisin B, nistatin, dll., adalah subkelompok makrolida.[17] Kruentaren adalah contoh lain dari makrolida antijamur.[18]

Makrolida beracun[sunting | sunting sumber]

Berbagai makrolida beracun yang dihasilkan oleh bakteri telah diisolasi dan dikarakterisasi, seperti mikolakton.

Resistansi[sunting | sunting sumber]

Cara utama resistansi bakteri terhadap makrolida terjadi melalui metilasi pasca-transkripsi RNA ribosom bakteri 23S. Resistensi yang didapat ini dapat dimediasi oleh plasmid atau kromosom, yaitu melalui mutasi dan menghasilkan resistensi silang terhadap makrolida, lincosamid, dan streptogramin (fenotipe yang resisten terhadap MLS).[19]

Dua bentuk resistensi didapat lainnya termasuk produksi enzim yang menonaktifkan obat (esterase[20][21] atau kinase[22]), serta produksi protein penghabisan aktif yang bergantung pada ATP yang mengangkut obat ke luar sel.[23]

Azitromisin telah digunakan untuk mengobati radang tenggorokan (infeksi streptococcus Grup A (GAS) yang disebabkan oleh bakteri Streptococcus pyogenes) pada pasien yang sensitif terhadap penisilin; namun, strain GAS yang resisten terhadap makrolida muncul dengan frekuensi sedang. Antibiotik golongan sefalosporin adalah pilihan lain untuk pasien ini.[24]

Efek Samping[sunting | sunting sumber]

Artikel British Medical Journal tahun 2008 menyoroti bahwa kombinasi beberapa makrolida dan statin (golongan obat yang digunakan untuk menurunkan kolesterol) tidak disarankan dan dapat menyebabkan miopati yang melemahkan.[25] Hal ini karena beberapa makrolida (klaritromisin dan eritromisin) merupakan penghambat kuat sistem sitokrom P450, khususnya CYP3A4. Makrolida, terutama eritromisin dan klaritromisin, juga memiliki efek kelas perpanjangan QT, yang dapat menyebabkan torsade de pointes. Makrolida menunjukkan daur ulang enterohepatik; artinya obat diserap di usus dan dikirim ke hati, hanya untuk diekskresikan ke duodenum melalui empedu dari hati. Hal ini dapat menyebabkan penumpukan produk di dalam sistem, sehingga menyebabkan mual. Pada bayi penggunaan eritromisin telah dikaitkan dengan stenosis pilorus.[26][27]

Beberapa makrolida juga diketahui menyebabkan kolestasis, suatu kondisi di mana empedu tidak dapat mengalir dari hati ke duodenum.[28] Sebuah studi baru menemukan hubungan antara penggunaan eritromisin selama masa bayi dan perkembangan IHPS (Infantile hypertrophic pyloric stenosis) pada bayi. Namun, tidak ditemukan hubungan signifikan antara penggunaan makrolida selama kehamilan atau menyusui.[29]

Tinjauan Cochrane menunjukkan gejala gastrointestinal menjadi efek samping yang paling sering dilaporkan dalam literatur.[30]

Interaksi[sunting | sunting sumber]

CYP3A4 adalah enzim yang memetabolisme banyak obat di hati. Makrolida menghambat CYP3A4, yang berarti mereka mengurangi aktivitasnya dan meningkatkan kadar obat dalam darah yang bergantung padanya untuk eliminasi. Hal ini dapat menyebabkan efek samping atau interaksi obat-obat.[31]

Makrolida memiliki struktur siklik dengan cincin lakton dan gugus gula. Mereka dapat menghambat CYP3A4 melalui mekanisme yang disebut penghambatan berbasis mekanisme (MBI), yang melibatkan pembentukan metabolit reaktif yang mengikat enzim secara kovalen dan ireversibel, sehingga menjadikannya tidak aktif. MBI lebih serius dan bertahan lama dibandingkan penghambatan reversibel, karena memerlukan sintesis molekul enzim baru untuk memulihkan aktivitasnya.[14]

Derajat MBI oleh makrolida bergantung pada ukuran dan struktur cincin laktonnya. Klaritromisin dan eritromisin memiliki cincin lakton beranggotakan 14, yang lebih rentan terhadap demetilasi oleh CYP3A4 dan selanjutnya pembentukan nitrosoalkena, metabolit reaktif yang menyebabkan MBI. Sebaliknya Azitromisin memiliki cincin lakton beranggotakan 15, yang kurang rentan terhadap demetilasi dan pembentukan nitrosoalkena. Oleh karena itu, azitromisin adalah penghambat lemah CYP3A4, sedangkan klaritromisin dan eritromisin adalah penghambat kuat yang meningkatkan nilai area di bawah kurva (AUC) obat yang diberikan bersamaan lebih dari lima kali lipat.[14] AUC itu adalah ukuran paparan obat dalam tubuh dari waktu ke waktu. Dengan menghambat CYP3A4, antibiotik makrolida seperti eritromisin dan klaritromisin (tidak termasuk azitromisin) dapat secara signifikan meningkatkan AUC obat yang bergantung padanya untuk pembersihan, yang dapat menyebabkan risiko efek samping atau interaksi obat yang lebih tinggi. Azitromisin berbeda dari antibiotik makrolida lainnya karena merupakan penghambat lemah CYP3A4, dan tidak meningkatkan nilai AUC secara signifikan pada obat yang diberikan bersamaan.[32]

Perbedaan penghambatan CYP3A4 oleh makrolida memiliki implikasi klinis. Misalnya pada pasien yang mengonsumsi statin, yaitu obat penurun kolesterol yang terutama dimetabolisme oleh CYP3A4. Pemberian klaritromisin atau eritromisin secara bersamaan dengan statin dapat meningkatkan risiko miopati akibat statin, suatu kondisi yang menyebabkan nyeri dan kerusakan otot. Namun azitromisin tidak mempengaruhi farmakokinetik statin secara signifikan dan dianggap sebagai alternatif yang lebih aman. Pilihan lainnya adalah dengan menggunakan fluvastatin, statin yang dimetabolisme oleh CYP2C9, suatu enzim yang tidak dihambat oleh klaritromisin.[14]

Makrolida tidak boleh dikonsumsi bersama kolkisin karena dapat menyebabkan toksisitas kolkisin. Gejala toksisitas kolkisin meliputi gangguan pencernaan, demam, mialgia, pansitopenia, dan kegagalan organ.[33][34]

Referensi[sunting | sunting sumber]

  1. ^ Arriola Apelo SI, Lamming DW (July 2016). "apamycin: An InhibiTOR of Aging Emerges From the Soil of Easter Island". J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 71 (7): 841–9. doi:10.1093/gerona/glw090. PMC 4906330 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27208895. Diakses tanggal 17 July 2022. 
  2. ^ Omura S, ed. (2002). Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice (edisi ke-2nd). Academic Press. ISBN 978-0-12-526451-8. 
  3. ^ Klein JO (April 1997). "History of macrolide use in pediatrics". The Pediatric Infectious Disease Journal. 16 (4): 427–31. doi:10.1097/00006454-199704000-00025. PMID 9109154. 
  4. ^ "Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin". Diakses tanggal 22 March 2017. 
  5. ^ Giguere S, Prescott JF, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM, ed. (2006). Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine (edisi ke-4th). Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-8138-0656-3. 
  6. ^ "DailyMed". Food and Drug Administration (US). Diakses tanggal 22 March 2017. 
  7. ^ a b Protein synthesis inhibitors: macrolides mechanism of action animation. Classification of agents Pharmamotion. Author: Gary Kaiser. The Community College of Baltimore County. Retrieved on July 31, 2009
  8. ^ Drainas D, Kalpaxis DL, Coutsogeorgopoulos C (April 1987). "Inhibition of ribosomal peptidyltransferase by chloramphenicol. Kinetic studies". European Journal of Biochemistry. 164 (1): 53–8. doi:10.1111/j.1432-1033.1987.tb10991.x. PMID 3549307. 
  9. ^ Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (July 2003). "The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome". Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. doi:10.1016/S0022-2836(03)00662-4. PMID 12860123. 
  10. ^ Bailly S, Pocidalo JJ, Fay M, Gougerot-Pocidalo MA (October 1991). "Differential modulation of cytokine production by macrolides: interleukin-6 production is increased by spiramycin and erythromycin". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 35 (10): 2016–9. doi:10.1128/AAC.35.10.2016. PMC 245317 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1759822. 
  11. ^ a b c d Keicho N, Kudoh S (2002). "Diffuse panbronchiolitis: role of macrolides in therapy". American Journal of Respiratory Medicine. 1 (2): 119–31. doi:10.1007/BF03256601. PMID 14720066. 
  12. ^ a b López-Boado YS, Rubin BK (June 2008). "Macrolides as immunomodulatory medications for the therapy of chronic lung diseases". Current Opinion in Pharmacology. 8 (3): 286–91. doi:10.1016/j.coph.2008.01.010. PMID 18339582. 
  13. ^ Schultz MJ (July 2004). "Macrolide activities beyond their antimicrobial effects: macrolides in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 54 (1): 21–8. doi:10.1093/jac/dkh309 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15190022. 
  14. ^ a b c d Hougaard Christensen MM, Bruun Haastrup M, Øhlenschlaeger T, Esbech P, Arnspang Pedersen S, Bach Dunvald AC, Bjerregaard Stage T, Pilsgaard Henriksen D, Thestrup Pedersen AJ (April 2020). "Interaction potential between clarithromycin and individual statins-A systematic review". Basic Clin Pharmacol Toxicol. 126 (4): 307–317. doi:10.1111/bcpt.13343. PMID 31628882. 
  15. ^ Rezanka T, Sigler K (February 2008). "Biologically active compounds of semi-metals". Phytochemistry. 69 (3): 585–606. Bibcode:2008PChem..69..585R. doi:10.1016/j.phytochem.2007.09.018. PMID 17991498. 
  16. ^ Nguyen M, Chung EP (August 2005). "Telithromycin: the first ketolide antimicrobial". Clinical Therapeutics. 27 (8): 1144–63. doi:10.1016/j.clinthera.2005.08.009. PMID 16199242. 
  17. ^ Hamilton-Miller JM (June 1973). "Chemistry and biology of the polyene macrolide antibiotics". Bacteriological Reviews. 37 (2): 166–96. doi:10.1128/br.37.3.166-196.1973. PMC 413810 alt=Dapat diakses gratis. PMID 4578757. 
  18. ^ Kunze B, Sasse F, Wieczorek H, Huss M (July 2007). "Cruentaren A, a highly cytotoxic benzolactone from Myxobacteria is a novel selective inhibitor of mitochondrial F1-ATPases". FEBS Letters. 581 (18): 3523–7. doi:10.1016/j.febslet.2007.06.069 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17624334. 
  19. ^ Munita JM, Arias CA (April 2016). "Mechanisms of Antibiotic Resistance". Microbiology Spectrum. 4 (2): 481–511. doi:10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015. ISBN 978-1-55581-927-9. PMC 4888801 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27227291. 
  20. ^ Morar, Mariya; Pengelly, Kate; Koteva, Kalinka; Wright, Gerard D. (2012-02-28). "Mechanism and diversity of the erythromycin esterase family of enzymes". Biochemistry. 51 (8): 1740–1751. doi:10.1021/bi201790u. ISSN 1520-4995. PMID 22303981. 
  21. ^ Dhindwal, Poonam; Thompson, Charis; Kos, Daniel; Planedin, Koa; Jain, Richa; Jelinski, Murray; Ruzzini, Antonio (2023-02-21). "A neglected and emerging antimicrobial resistance gene encodes for a serine-dependent macrolide esterase". Proceedings of the National Academy of Sciences (dalam bahasa Inggris). 120 (8): e2219827120. Bibcode:2023PNAS..12019827D. doi:10.1073/pnas.2219827120. ISSN 0027-8424. PMC 9974460 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 36791107 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  22. ^ Fong, Desiree H.; Burk, David L.; Blanchet, Jonathan; Yan, Amy Y.; Berghuis, Albert M. (2017-05-02). "Structural Basis for Kinase-Mediated Macrolide Antibiotic Resistance". Structure. 25 (5): 750–761.e5. doi:10.1016/j.str.2017.03.007 alt=Dapat diakses gratis. ISSN 1878-4186. PMID 28416110. 
  23. ^ Roland Leclercq (15 February 2002). "Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications". Clinical Infectious Diseases. 34 (4): 482–492. doi:10.1086/324626 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11797175. 
  24. ^ Choby BA (2009). "Diagnosis and Treatment of Streptococcal Pharyngitis". American Family Physician. 79 (5): 383–390. PMID 19275067. Diakses tanggal 2024-01-25. 
  25. ^ Sathasivam S, Lecky B (November 2008). "Statin induced myopathy". BMJ. 337: a2286. doi:10.1136/bmj.a2286. PMID 18988647. 
  26. ^ SanFilippo A (April 1976). "Infantile hypertrophic pyloric stenosis related to ingestion of erythromycine estolate: A report of five cases". Journal of Pediatric Surgery. 11 (2): 177–80. doi:10.1016/0022-3468(76)90283-9. PMID 1263054. 
  27. ^ Honein MA, Paulozzi LJ, Himelright IM, Lee B, Cragan JD, Patterson L, Correa A, Hall S, Erickson JD (1999). "Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromcyin: a case review and cohort study". Lancet. 354 (9196): 2101–5. doi:10.1016/S0140-6736(99)10073-4. PMID 10609814. 
  28. ^ Hautekeete ML (1995). "Hepatotoxicity of antibiotics". Acta Gastro-Enterologica Belgica. 58 (3–4): 290–6. PMID 7491842. 
  29. ^ Abdellatif M, Ghozy S, Kamel MG, Elawady SS, Ghorab MM, Attia AW, Le Huyen TT, Duy DT, Hirayama K, Huy NT (March 2019). "Association between exposure to macrolides and the development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis". European Journal of Pediatrics. 178 (3): 301–314. doi:10.1007/s00431-018-3287-7. PMID 30470884. 
  30. ^ Hansen, Malene Plejdrup; Scott, Anna M; McCullough, Amanda; Thorning, Sarah; Aronson, Jeffrey K; Beller, Elaine M; Glasziou, Paul P; Hoffmann, Tammy C; Clark, Justin; Del Mar, Chris B (18 January 2019). "Adverse events in people taking macrolide antibiotics versus placebo for any indication". Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD011825. doi:10.1002/14651858.CD011825.pub2. PMC 6353052 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30656650. 
  31. ^ Zhang L, Xu X, Badawy S, Ihsan A, Liu Z, Xie C, Wang X, Tao Y (2020). "A Review: Effects of Macrolides on CYP450 Enzymes". Curr Drug Metab. 21 (12): 928–937. doi:10.2174/1389200221666200817113920. PMID 32807049. 
  32. ^ Westphal JF (October 2000). "Macrolide - induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin". Br J Clin Pharmacol. 50 (4): 285–95. doi:10.1046/j.1365-2125.2000.00261.x. PMC 2015000 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11012550. 
  33. ^ John R. Horn; Philip D. Hansten (2006). "Life Threatening Colchicine Drug Interactions. Drug Interactions: Insights and Observations" (PDF). 
  34. ^ Tan MS, Gomez-Lumbreras A, Villa-Zapata L, Malone DC (December 2022). "Colchicine and macrolides: a cohort study of the risk of adverse outcomes associated with concomitant exposure". Rheumatol Int. 42 (12): 2253–2259. doi:10.1007/s00296-022-05201-5. PMC 9473467 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 36104598 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 

Bacaan Lebih Lanjut[sunting | sunting sumber]

Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Makrolida&oldid=25634929"